DSC功能及用途

DSC在醫(yī)藥研發(fā)中扮演著“熱力學眼睛”的角色，主要有以下應用：

1). 熔點和熔融行為的表征

樣品在DSC曲線上，出現(xiàn)一個尖尖的吸熱峰，這意味著樣品在這個溫度下發(fā)生了熔化。

醫(yī)藥領域中的應用：

鑒定純度： 純度高的API 有一個尖銳的熔融峰。峰的形狀和溫度可以初步判定該樣品的純度很高，若峰形較寬，說明樣品純度偏低。

評估多晶型： 這是DSC在藥學中極其重要的應用。同一API分子可形成不同的晶型，不同晶型具有不同的熔點和熔融焓。通過DSC可以快速區(qū)分它們(例如，晶型I在180°C熔化，晶型II在175°C熔化)。

判斷無定形含量： 無定形固體(沒有晶體結構)沒有明確的熔點，但會表現(xiàn)出一個稱為“玻璃化轉(zhuǎn)變”的特征。

示例1：

稱取某樣品1.9000mg，升溫速率10℃/min，考察40~230℃之間的放熱變化，DSC曲線見下圖。

由上圖可知，該樣品的熔點在185.96℃，這也說明在100℃對產(chǎn)品進行干燥，物料是穩(wěn)定的。

示例2：

藥物晶型的定量定性，當前已有多種方法，定性鑒別在藥學研究中占比較大，當前較為成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。

DSC法適用于不同晶型物質(zhì)的熔融吸熱峰值存在較大差異或供試品中含有不同數(shù)量和種類結晶溶劑(或水)的晶型物質(zhì)的鑒別。

以某藥物API為例，主要有兩種晶型Form I和Form II，DSC譜圖如下：

Form I的熔點為123.36℃， Form II的熔點為125.28℃，從熔點分析，F(xiàn)orm I的熔點稍低于Form II，所以FormⅡ晶型的熱力學穩(wěn)定性優(yōu)于 Forml。

對于仿制藥物而言，晶型技術往往是原研企業(yè)的核心技術機密，是原研產(chǎn)品的內(nèi)控指標。要實現(xiàn)有效仿制必須攻克晶型技術壁壘，保證原料及固體制劑中原料晶型與原研產(chǎn)品一致，否則就會出現(xiàn)仿制藥質(zhì)量療效不如原研藥的現(xiàn)象。

示例3：不同升溫速率對樣品熔點的影響

取某化合物約0.5mg，測量其5℃/min、10℃/min、15℃/min、20℃/min和25℃/min下的升溫變化，見下圖。

由上圖可知，在不同升溫速率下，該化合物均有一個先吸熱后急劇放熱的過程;且隨著升溫速率的升高，吸熱峰和放熱分解峰均后移，說明熔點和分解溫度隨著升溫速率變大而變大，同時也能看到分解放熱峰形有變寬趨勢。

2). 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測量

玻璃化轉(zhuǎn)變是無定形材料(如聚合物、無定形API)從玻璃態(tài)向高彈態(tài)轉(zhuǎn)變的過程，在DSC曲線上表現(xiàn)為基線的臺階狀變化，而非尖銳的峰。

醫(yī)藥領域中的應用：

固體分散體： 為提高難溶性API的溶出度，常將其制成無定形態(tài)，并分散在聚合物載體中(固體分散體)。DSC可以確認API是否成功轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，并評估其在儲存期間的物理穩(wěn)定性(是否會重結晶)。

3). 熱穩(wěn)定性和分解溫度

當樣品發(fā)生化學分解時，通常是放熱過程(也可能是吸熱)。在DSC曲線上，分解表現(xiàn)為一個寬闊的放熱峰。

應用：

確定安全操作溫度： 這正是您提到的需求。通過DSC可以快速確定API或中間體在哪個溫度下開始分解，為工藝安全(如干燥、壓片、儲存)提供關鍵數(shù)據(jù)。分解起始溫度是重要的安全指標。

研究相容性： 將API與各種輔料混合后進行DSC測試，如果混合物與純API相比，分解峰提前或峰形劇烈變化，則表明API與輔料可能存在不相容性，需要在制劑設計中避免。除了用于醫(yī)藥制劑外，在其它化學品中也符合這個規(guī)律。

4). 純度的定量分析

基于熔點下降原理，通過精確測量熔融峰的起始溫度和形狀，可以計算樣品中雜質(zhì)的含量。這被稱為DSC純度測定。

應用：

快速評估高純度(>98.5%)API的純度，作為色譜方法的一種補充手段，不作為純度制定依據(jù)。

2.DSC熱分析技術在探究熱失控機理方面的應用

此部分內(nèi)容主要是依據(jù)DSC可以獲得待測樣品在某一恒定溫升速率下的放熱/吸熱功率的特點，探究電池內(nèi)部單一組分以及混合組分的放熱量，明晰在不同溫度區(qū)間內(nèi)熱失控電池內(nèi)部可能發(fā)生的主要放熱反應。Ren等[5]使用德國NETZSCH生產(chǎn)的DSC 214 Polyma探究了NCM111/Gr軟包鋰電池的熱失控主放熱反應。為分析電池熱失控過程中可能發(fā)生的產(chǎn)熱反應及產(chǎn)熱反應占比，對電池組份材料進行7種不同的組合方式，分別為正極材料+負極材料+電解液、正極材料+電解液、負極材料+電解液、正極材料+負極材料、正極材料、負極材料、電解液。為保證測試的準確性，測試過程中使用的電解液成分和各組分材料質(zhì)量比與實際電池保持一致。同時，為了節(jié)省測試資源，對上述7種樣品分別以20 ℃/min的溫升速率進行掃描測試。

圖1(a)展示了正極材料+負極材料+電解液、正極材料+電解液、負極材料+電解液、正極材料+負極材料的DSC測試結果。正極材料+負極材料+電解液在高于100 ℃開始出現(xiàn)放熱行為，在265 ℃附近出現(xiàn)劇烈的放熱峰，峰值高達90.34 W/g。此外，在170 ℃處出現(xiàn)明顯吸熱峰，根據(jù)前人文獻分析結果，導致出現(xiàn)放熱峰的原因為電解液中DMC和EMC兩種溶劑汽化而導致的坩堝破裂。在正極材料+電解液以及負極材料+電解液樣品中均觀察到了相似的吸熱峰。正極材料+電解液初始放熱反應開始在250 ℃左右，在300 ℃之前觀察到兩個放熱峰。由于電解液中溶劑DMC，EMC和EC的沸點分別為91 ℃，110 ℃和248 ℃[13]，因此認為第一個吸熱峰主要是由于DMC和EMC汽化而導致的坩堝破裂引起的，而第二個放熱峰是由于EC汽化而導致的坩堝破裂引起的。此外，由于在300 ℃之后，坩堝內(nèi)部的電解液基本上已經(jīng)揮發(fā)完畢，且正極+電解液和圖1(c)中所示的單獨正極材料的放熱峰基本一致，因此認為正極+電解液的產(chǎn)熱主要來自于正極材料自身的分解，正極材料與負極材料基本不發(fā)生反應。通過對比圖2中不同組份的DSC測試結果表明負極材料與電解液以及正極材料與負極材料之間發(fā)生的放熱反應是電池熱失控過程中的主要熱源。如圖2(a)所示，在溫度達到250 ℃之前，正極材料+負極材料+電解液與負極材料+電解液的熱流曲線基本重合，表明在250 ℃之前，電池內(nèi)部的主放熱反應為負極與電解液之間的反應。正極材料+電解液在250 ℃之后才開始出現(xiàn)放熱，與正極材料的分解溫度一致，因此推測在250 ℃之后，正極釋放的活性氧會與嵌鋰石墨發(fā)生劇烈反應，導致正極材料+負極材料在290 ℃出現(xiàn)明顯的放熱峰。因此，在250 ℃之后電池內(nèi)部主要的放熱反應可能是正極釋放的活性氧與嵌鋰負極之間的反應。

圖1 溫升速率為20 ℃/min時DSC測試結果比較結果。(a) 不同電池組份混合樣品的DSC曲線;(b) 負極與電解液之間的放熱反應; (c) 正極和負極之間的放熱反應

03、DSC熱分析技術在鋰電池熱失控反應動力學建模方面的應用

相較于第二章的內(nèi)容，此部分內(nèi)容主要采用多溫升速率(通常為5、10、15和20 ℃/min，有時也會多出2 ℃/min或7.5 ℃/min)的掃描量熱測試，獲取不同溫升速率下對應的峰值溫度，而后借助Kissinger方法確定部分反應的前向因子與活化能，再結合非線性優(yōu)化方法求解所有反應的動力學參數(shù)。圖2(a)展示了NCM811正極在5個不同溫升速率下(2、5、10、15、20)的DSC測試結果[11]。隨著反應峰溫度的增加，反應峰朝右側移動。高溫升速率將會導致測試樣品與參考樣品之間的溫度梯度升高，引起樣品中的化學反應加速以及釋放或吸收更多的熱量，從而導致熱流曲線的峰值升高。

如圖2(a)所示，可以看出單晶NCM811正極出現(xiàn)三個明顯的放熱峰，對應三個階段的相變過程。不同溫升速率對應的峰值溫度如表1所示，Kissinger方法可以在不考慮機理函數(shù)下確定部分熱反應動力學參數(shù)，如指前因子Ax和活化能Ea,x。對于多溫升速率掃描的DSC測試，一個反應的峰值溫度和溫升速率滿足式1所示的Kissinger方程，其中βi為升溫速率;Tp,i為峰值溫度;m是多溫升速率數(shù)量;下標x代表具體的反應;R0為理想氣體常數(shù)，其值為8.314 J/(mol-1·K-1)。根據(jù)式(1)可以看出，項ln(βi/Tp,i2)和項1/Tp,i滿足一個線性關系，并且兩項的關系如圖3(b)所示。從圖2(b)中可以看出，反應x的活化能可以通過ln(βi/Tp,i2)- 1/Tp,i直線的斜率得到，而反應x的指前因子可以根據(jù)ln(βi/Tp,i2)- 1/Tp,i直線在y軸上的截距求解得到，詳細的值如表2所示。進一步，為了獲取剩余的動力學參數(shù)(反應級數(shù)nx以及焓值ΔHx)，可以采用非線性優(yōu)化的方法結合附錄中的公式(2-6)的公式擬合圖3(a)中的DSC實驗曲線。式2使用阿倫尼烏斯公式描述了反應速率，其中cx為反應物的歸一化濃度，cx,0為反應起始時歸一化濃度的初始值，反應進行過程中反應物歸一化濃度的變化情況如式3所示;反應機理函數(shù)如式4所示，nx為反應級數(shù)。產(chǎn)熱反應的產(chǎn)熱功率如式(5-6)所示，其中mx為反應物質(zhì)量，ΔHx為反應焓值，式6代表了總的熱流曲線是由峰I，II和III所對應的產(chǎn)熱反應疊加而成。至此，非線性優(yōu)化過程中的優(yōu)化目標函數(shù)已經(jīng)確定。在后續(xù)尋優(yōu)過程中，使用模型預測結果與實驗測試結果之間的均方根誤差作為評價擬合效果的指標，如式7所示。其中，li為溫升速率βi下DSC測試結果中記錄的數(shù)據(jù)點數(shù)目，Ti,j為對應的溫度記錄點。RMSE值越小，說明模型預測結果越好，尋優(yōu)結束后，選取RMSE最小值對應的反應動力學作為建模參數(shù)。詳細的擬合結果如圖2(a)所示，至此正極組份的反應動力學模型建立完畢，若想建立鋰離子電池的反應動力學模型，基于第2章節(jié)的熱失控反應分析進行疊加即可。

表1 單晶NCM811正極相變過程的峰值溫度

圖3 使用Kissinger法確定DSC曲線中的反應動力學參數(shù)。(a) 單晶NCM811正極材料不同溫升速率下DSC測試結果以及分峰后的非線性擬合結果;(b) Kissinger法擬合結果

表2 單晶NCM811正極相變過程中各反應的動力學參數(shù)

總結

差示掃描量熱儀是醫(yī)藥研發(fā)中不可少的工具，它就像一份材料的“熱指紋”圖譜。 通過一張DSC曲線，研發(fā)人員可以快速獲取關于API或中間體的熔點、晶型、無定形含量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、結晶行為、分解溫度和純度等一系列關鍵物理化學性質(zhì)。這些信息對于晶型篩選、處方開發(fā)、工藝優(yōu)化和穩(wěn)定性評估都具有至關重要的指導意義，直接關系到最終藥品的有效性、安全性和質(zhì)量可控性。